COVID-19: потенциал природного астаксантина, полученного из микроводорослей, в качестве дополнительной добавки для смягчения цитокинового шторма

COVID-19: потенциал природного астаксантина, полученного из микроводорослей, в качестве дополнительной добавки для смягчения цитокинового шторма

Jayanta Talukdar¹*, Santanu Dasgupta¹*, Vinod Nagle¹, Bhaskar Bhadra¹ 1Synthetic Biology Group, Reliance Corporate Park, Reliance Industries Limited, Navi Mumbai, Maharashtra 400701, INDIA

* Для корреспонденции:
Группа синтетической биологии, ТЦ 30, 2-й этаж, блок C, Корпоративный парк Reliance
Reliance Industries Limited, Нави Мумбаи, Махараштра 400701, Индия
электронная почта: jayanta.talukdar@ril.com; Santanu.dasgupta@ril.com

Аннотация
Вспышка пандемии коронавируса (COVID-2019) является потенциально смертельным и очень заразным заболеванием. Учитывая, что при отсутствии окончательного лечения COVID-19 и наличии бессимптомных носителей традиционные меры вмешательства по снижению уровня инфекции и смертности будут очень сложными. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что чрезмерное реактивное воспаление, окисление и преувеличенный иммунный ответ, скорее всего, способствуют его патологии, что ведет к сильному цитокиновому шторму иммунного ответа и последующему прогрессированию до опасного для жизни острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) / острого повреждения легких (ALI). ). Природный астаксантин, полученный из микроводорослей (nASX), хорошо известный мощный антиоксидант и противовоспалительное соединение широкого спектра действия с впечатляющим профилем безопасности, защищает от цитокинового шторма, ALI / ARDS. В этой статье суммируются наиболее вероятные преимущества nASX, которые могут обеспечить в качестве дополнения к ослаблению противников здоровья, вызванных COVID-19, на основе его предполагаемого патогенеза. Имеется обоснование, доклинические доказательства эффективности и безопасности от длительного использования по другим показаниям, чтобы оправдать возможное включение nASX в качестве дополнительного средства в сочетании с первичными противовирусными препаратами, терапия принесет огромную пользу пациентам с COVID-19 за счет улучшения их здоровья. и сокращение времени восстановления.

Ключевые слова:
SARS-CoV-2, COVID-19, астаксантин, Haematococcus pluvialis, Cytokine Storm, ARDS, сепсис, ALI, антиоксидант, противовоспалительное средство

1. Введение
В декабре 2019 года возникновение особого коронавируса (CoV), позже названного тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2), было определено как ответственное за вспышку высококонтагиозной и потенциально смертельной атипичной пневмонии, называемой коронавирусной болезнью (COVID-19) (1-2). С момента своего первого отчета в Ухане, Китай, вирус быстро распространился по 200 странам по всему миру к апрелю 2020 года, в результате чего на данный момент было инфицировано более 1,75 миллиона человек и более 100 000 человек погибли. Учитывая беспрецедентную глобальную ситуацию, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 30 января 2020 г. объявила вспышку COVID-19 чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, с настоятельной необходимостью сдержать распространение инфекции SARS-CoV-2 среди населения. сократить количество погибших в мире (2). Без какого-либо окончательного лечения COVID-19 в настоящее время перепрофилирование противовирусной терапии, терапии кортикостероидами и механической респираторной поддержки рассматривается как применяемые в настоящее время меры для лечения пациентов с COVID-19 (2). Поражение дыхательных путей, проявляющееся от легкой формы гриппоподобного заболевания до потенциально летального острого респираторного дистресс-синдрома или фульминантной пневмонии, напоминающей болезнь SARS-CoV, является доминирующим клиническим проявлением COVID-19 (2). Сообщается, что, как и другие инфекции дыхательных путей, уже существующие сопутствующие заболевания повышают уязвимость для пациентов с COVID-19 (2). Хотя патофизиология SARS-CoV-2 еще недостаточно изучена, имеющиеся данные позволяют предположить, что он, вероятно, имеет сходство с другими инфекциями SARS-CoV; острое повреждение легких в результате агрессивного воспаления, инициированного репликацией вируса (2, 4).
Натуральный астаксантин, полученный из микроводорослей (nASX), представляет собой кето-каротиноид с сильным антиоксидантным и противовоспалительным действием, известный своим широким спектром полезных для здоровья и клинических преимуществ в качестве пищевой и функциональной пищевой добавки. Клинически природный астаксантин продемонстрировал разнообразные преимущества при отличной безопасности и, как сообщается, блокирует окислительное повреждение ДНК, снижает уровень С-реактивного белка (СРБ) и другие биомаркеры воспаления (5-6). В предыдущих исследованиях сообщалось, что nASX оказывает положительное влияние на облегчение цитокинового шторма, острого повреждения легких, острого респираторного синдрома и т. Д. (7). В данной работе мы стремились провести обзор доступной литературы и обобщить основные соответствующие доказательства, указывающие на то, что природный астаксантин будет иметь полезную или поддерживающую роль в качестве дополнительной полезности в облегчении симптомов заболевания, вызванного SARS-CoV-2.

2. Клинические проявления и патогенез пациентов с симптомами, инфицированными COVID-19
SARS-CoV-2, в основном проявляются такими симптомами инфекции верхних дыхательных путей, как лихорадка, усталость, непродуктивный кашель, одышка, миалгия, диарея, нормальное или пониженное количество лейкоцитов, повышенный C -реактивный протеин и лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (2-4, 8-11). При тяжелом прогрессировании болезнь приводит к рентгенологическим признакам пневмонии, острого повреждения легких (ОПЛ) или острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), дыхательной недостаточности, внезапной остановки сердца, сепсиса и т. Д. (2, 8-11). Однако сообщалось, что не у всех людей, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2, развивается заболевание COVID-19 схожей степени тяжести, хотя история воздействия была аналогичной (2, 8-18). Сообщалось, что пациенты с хроническими сопутствующими заболеваниями, нарушенным иммунитетом и респираторным статусом являются основным фактором тяжести заболевания COVID-19 с худшим исходом и более высокими шансами на летальный исход (2, 8-11, 16-18). Wang et. Соавторы (9) сообщили, что не выжившие по сравнению с выжившими начинали с пониженного количества лимфоцитов через 3 дня после начала заболевания, за которым следовало увеличение лейкоцитов, нейтрофилов и D-димера через 5 дней до резкого повышения креатинина и мочевины в крови. через 9 дней от начала заболевания (9, 11, 17). Концентрация в плазме IL2, IL7, IL10, MCPI, MIP1A и TNFa была выше среди пациентов с COVID-19, поступивших в ОИТ, что предполагает участие цитокинового шторма (2, 8-11). Более сильное повреждение легких было связано с лимфопенией и более высокими уровнями С-реактивного белка, нейтрофилов и ЛДГ (9, 11-14). У пациентов с COVID-19 ARDS выявлено двустороннее диффузное альвеолярное повреждение с клеточными фибромиксоидными экссудатами и наличие цитопатоподобных изменений во внутриальвеолярных пространствах (10, 17). Краткое изложение клинических представлений пациентов с COVID-19 приведено в таблице 1.
Хотя сложный патологический механизм, связанный с COVID-19, вызывающий пневмонию, еще не совсем понятен, накопление доказательств из ранних отчетов о клинических и лабораторных особенностях COVID-19, инфицированных в критическом состоянии. У больных пациентов выявлено наличие синдрома цитокинового шторма (CSS), приводящего к синдрому острого респираторного дистресса (ARDS), сепсису и полиорганной недостаточности (2). ОРДС является частым иммунопатологическим событием для инфекции SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV (13). Согласно имеющимся в настоящее время отчетам, ОРДС является основной причиной летальности при COVID-19 (2, 8-18). Одним из основных механизмов ОРДС является цитокиновый шторм, смертельная неконтролируемая системная воспалительная реакция, возникающая в результате высвобождения большого количества провоспалительных цитокинов (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-8 , IL-9, IL-10, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, TGFβ и т. Д.) И хемокины (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и т. Д.) Иммунными эффекторные клетки при инфекции SARS-CoV (2, 8-23). Хуанг и др. (2) сообщили о повышенных уровнях цитокинов у 41 стационарного пациента с COVID-19 (включая 13 пациентов в ОИТ и 13 пациентов без ОИТ), IL-1B, IL-1RA, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IFNγ. , TNF-α, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), фактор роста фибробластов (FGF), интерферон-γ-индуцируемый белок (IP10) , хемоаттрактантный белок моноцитов (MCP1), воспалительный белок макрофага 1 альфа (MIP1A), фактор роста тромбоцитов (PDGF). У лиц с тяжелой инфекцией COVID-19 обнаруживаются повышенные уровни IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP10, MCP1, MIP1A, TNFα, IL-6, IFN-α и CCL5, CXCL8, CXCL-10. в сыворотке по сравнению с пациентами с легкой или умеренной инфекцией, потенциальные индикаторы цитокинового шторма (2, 8-14, 16-18, 23). Сообщалось, что уровень IL-6 был значительно выше у выживших, чем у выживших, что было подтверждено у пациентов в критическом состоянии (18). Цитокиновый шторм вызывает сильную атаку иммунной системы на организм, вызывая острое повреждение легких (ОПЛ), РНКемию, острое сердечное повреждение, сепсис и полиорганную недостаточность, и, наконец, приводит к смерти в тяжелых случаях инфекции SARS-CoV-2. (2, 8-19).

Таблица 1 Демографические и клинические проявления COVID-19 (17)

Возраст Период инкубации Маршрут передачи Общие симптомы	30-69 лет 3-5 дней Контакт, капли, фомит и предполагаемый аэрозоль Лихорадка, утомляемость, сухой кашель, заложенность верхних дыхательных путей, одышка, миалгия / артралгия
Диагностика (биохимия) Радиология	Лимфопения, повышенный уровень С-реактивного белка, повышенный лактозодегидрогеназа Непрозрачность матового стекла или двусторонние пятнистые тени
Среднее время от первых симптомов до: (дней)
- Госпитализация - ОРДС - прием в реанимацию Серьезность / критическая скорость Основные осложнения	7 (4-8) 9 (8–14,0) 10,5 (8-17) 7-10% ОРДС, аритмия и септический шок
Фактор риска, связанный с плохим прогнозом
• Демография • Клиническая картина • Хронологический порядок для тех, кто не выжил • Биохимия	Пожилые, сопутствующие заболевания (гипертония, диабет, ишемическая болезнь сердца, хроническая обструктивная болезнь легких) Присутствует одышка, анорексия, сыпь, жирный налет на языке. С начала болезни День 3: снижение лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, увеличение D-димера День 5: повышение лейкоцитов, нейтрофилов День 9 и далее: резкое повышение уровня креатинина и мочевины в крови     Повышенная концентрация в плазме IL2, IL7, IL10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A, TNFa, C-реактивного белка, процент нейтрофилов, лактатдегидрогеназа, лимфопения

 
Вскрытие гистологии
Двустороннее диффузное альвеолярное поражение с клеточными фибромиксоидными экссудатами; слущивание пневмоцитов и образование гиалиновой мембраны; мононуклеарные воспалительные инфильтраты с преобладанием интерстициальных лимфоцитов; многоядерные синцитиальные клетки с атипично увеличенными пневмоцитами во внутриальвеолярных пространствах

     Синдром высвобождения цитокинов (CRS) возникает из-за усиленного иммунного ответа, вызванного инфекцией SARS-CoV-2, у пациентов с тяжелой формой COVID-19, у которых диагностирована лимфоцитопения, что является критерием дифференциальной диагностики COVID-19 (13, 18). Сообщалось, что CRS, вызванный SARS-CoV-2, опосредуется лейкоцитами, отличными от Т-клеток, что можно преодолеть путем блокирования IL-1, IL-6 и TNFα (13). Следовательно, устранение иммунного уклонения от SARS-CoV-2 является обязательным при его лечении и разработке конкретных лекарств (8). Основываясь на понимании цитокинового шторма, вызванного COVID-19, очень важно лечить инфекцию (с помощью соответствующей противовирусной терапии), и еще более важно лечить хозяина соответствующими терапевтическими методами, чтобы ослабить чрезмерно обильные иммунные ответы. ответственны за индуцированный CSS синдром мультиорганной дисфункции (MODS) и смерть (2, 8-11, 13-14, 16-19). Это предполагает стратегию вмешательства при COVID-19 с помощью противовирусной терапии наряду с терапией, направленной на CSS (13, 17).

Текущие представления, основанные на накопленных доказательствах, предполагают, что SARS-CoV-2 вызывает потенциальную усиленную воспалительную реакцию на последовательные последствия ALI, ARDS - на опасные для жизни тяжелые последствия потенциального септического шока с повышенной экспрессией генов, связанных с воспалительным процессом, наряду с неизбежными вторичными инфекциями. а не повышенная вирусная нагрузка. И если аналогичный, хотя и наиболее вероятный патологический механизм существует в SARS-CoV-2, вызывающем COVID-19, ослабление цитокинового шторма путем нацеливания на ключевые этапы процесса может улучшить результаты (8, 13, 17-18, 21-28).

3. Лечение COVID-19
Не существует известного окончательного лечения COVID-19, вызванного SARS-CoV-2. Поддерживающая тактика со специфической респираторной и искусственной вентиляцией легких является основой лечения. Последовательное прогрессирование респираторного компромисса было преобладанием дыхательной недостаточности в общей клинической кончине (2, 8-19, 28).
Несомненно, пациентам с COVID-19 необходимы противовирусные и поддерживающие методы лечения (24). Поскольку цитокиновый шторм является относительно очень частым проявлением у тяжелых пациентов и часто приводит к обострению, вмешательство с противовоспалительной терапией может помочь предотвратить дальнейшее повреждение (8, 13, 17). Таким образом, становится очевидным, что подход комбинированной терапии, включающий противовирусную терапию вместе с эффективной иммунотерапией, может дать более благоприятный результат, и это требует интенсивных исследований. Текущие подходы к лечению основаны на лечении инфекции SARS-CoV и связанного с этим хронического воспаления, включая противовирусные препараты, а также стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды, гидроксихлорохин или хлорохин, ингибиторы TNF и антибиотики. (8, 13, 15, 17-18, 24-30). Shi et al. (13) предложили двухэтапный подход к потенциальному лечению пациентов с COVID-19: первая защитная фаза на основе иммунной защиты для нетяжелых случаев COVID-19 и вторая фаза повреждения, вызванная воспалением, для пациентов с тяжелой формой COVID-19. Zhang et al. (30) представили критический обзор перспектив противовоспалительного лекарственного лечения, основанный на клинических и иммунологических характеристиках тяжелых пациентов с COVID-19, заявив, что блокирование CS в нужное время с последующим началом противовоспалительной терапии очень важно для снижения уровень смертности. Есть несколько сообщений, в которых говорится, что инфекционность COVID-19, вероятно, будет выше у взрослых людей с хроническими сопутствующими заболеваниями из-за их более слабой иммунной функции (2-4, 8-11, 13-19, 28-31). Чжоу и др. (18) сообщили, что результаты лечения COVID-19 противовирусными препаратами, такими как лопинавир и ритонавир, не были очевидными, поскольку выделение вируса длилось дольше. Сообщалось, что альтернативное лечение с помощью ингаляционных ингаляций интерферона вместе с противовирусными препаратами китайской традиционной медицины (СТМ) улучшило выздоровление быстрее и дало лучший эффект (17, 25-28, 30). Глицирризин, биологически активный компонент корня солодки (Glycyrrhiza glabra), мощный противовоспалительный, антиоксидантный и известный противовирусный препарат (анти-SARS), по сообщениям, дает обнадеживающие результаты (17, 28). Zhang et al. (31) предположили, что мелатонин, противовоспалительное и антиоксидантное средство, является адъювантом при COVID-19. В целом прогноз и восстановление после критической стадии гипервоспаления очень плохие, и быстрое распознавание и применение профилактической терапии могут дать лучшие результаты (17). Ряд антиоксидантов в виде добавок обеспечит быстрое выздоровление пациентов за счет уменьшения побочных эффектов после лечения.
В то время как противовирусные подходы и вакцины, рассматриваемые в качестве немедленных контрмер, недоступны и проходят множество клинических испытаний, может потребоваться рассмотреть схемы лечения на основе аналогичных моделей заболеваний (17, 24, 29-30). При разработке терапевтических вмешательств можно рассмотреть подходящие клинические диспозиции. Кроме того, тяжелые последствия болезни можно преодолеть с помощью дополнительных мер, которые не обязательно излечивают основное заболевание (17,28-31). Сообщалось, что перепрофилирование старого лекарства от малярии хлорохина или гидроксихлорохина продемонстрировало мощную активность против COVID-19 и использовалось в качестве профилактического средства для лечения пациентов с COVID-19 и медицинских работников (24, 26-27, 31).
Дополнительные меры могут помочь не только поддерживающей терапии, но и помочь здоровью тяжелобольных пациентов с COVID-19 (30). Основываясь на подтверждающих доказательствах, существует множество природных соединений, которые могут иметь преимущества для использования в качестве дополнительных контрмер для быстрого выздоровления пациентов с COVID-19 (17, 26-31). Здесь мы приводим убедительные доказательства того, что природный астаксантин является мощным противовоспалительным и антиоксидантным соединением, поддерживающим его потенциально полезное применение в качестве вспомогательного средства у пациентов с COVID-19.

^{Рисунок 1. Схема производства астаксантина в микроводорослях H.pluvialis. Зеленые вегетативные клетки претерпевают морфогенетические изменения в ответ на неблагоприятные условия, вызванные стрессом, в основном опосредованные АФК. Массивное накопление астаксантина является результатом его защитного механизма в неблагоприятных условиях, который можно легко восстановить с помощью растительного масла. В промышленных масштабах для получения олеорезина астаксантина из микроводорослей H.pluvialis применяется двухстадийный процесс.}
4. Обоснование использования астаксантина в качестве потенциальной контрмеры при лечении COVID-19
Природный астаксантин (nASX), полученный из микроводорослей Haematococcus pluvialis, каротиноид ксантофилла (3,3'-два гидроксил-4,4'-два-кетон-бета, бета'-каротин) является питательным веществом с уникальным действием на клеточные мембраны и разнообразными клиническими преимуществами ( 5-7, 32-37, 39-56, 61-69). В предыдущих исследованиях сообщалось, что nASX, который микроводоросль H. pluvialis накапливает в ответ на неблагоприятные условия, вызванные АФК, может играть важную роль в регулировании иммунитета и этиологии заболевания, что свидетельствует о его широком спектре потенциальных терапевтических и нутриционных поддерживающих преимуществ для здоровья человека, включая анти- оксидантное, иммуностимулирующее, противовоспалительное, антивозрастное, нейропротекторное, иммуномодулирующее, антипролиферативное, антибактериальное, антиапоптотическое и т. д. (5-7, 32, 36, 39-49). Сообщается, что антиоксидантная активность nASX намного превосходит существующие антиоксиданты со способностью улавливать ROS в 6000 раз, чем витамин C, в 800 раз больше, чем у кофермента Q10, в 550 раз больше, чем витамин E, в 200 раз больше, чем у полифенолов, в 150 раз больше, чем у антоцианов и в 75 раз больше, чем -липоевой кислоты (45). Что наиболее важно, для астаксантина не сообщалось о явных побочных эффектах или отрицательных результатах (32, 39). Фармакокинетические исследования показали, что после приема внутрь nASX (этерифицированного) сложноэфирная связь разрушается за счет гидролитической активности пищеварительного фермента, и в крови появляется только неэтерифицированный астаксантин (38). Абсорбция клетками оболочки кишечника (энтероцитами) происходит путем пассивной диффузии, облегчается в присутствии жира или других липидов, а затем включается в хлимомикроны, которые транспортируют его в печень (38). Недавние исследования на людях подробно остановились на перспективах безопасности nASX, и до сих пор не было обнаружено никаких документально подтвержденных негативных эффектов за 20 лет его употребления в качестве пищевой добавки (5-7, 32, 36-39-42). Добавление nASX в качестве потенциальной дополнительной добавки вместе с другими противовирусными препаратами может улучшить эффективность и физическое здоровье пациентов.
4.1. Астаксантин как антиоксидант и противовоспалительное соединение
Активные формы кислорода (АФК) играют решающую роль в воспалительной реакции организма хозяина и вспышке цитокинов во время вирусных инфекций, сердечно-сосудистых заболеваний, рака, нейродегенеративных заболеваний и диабета, что позволяет предположить, что антиоксидант является важным лекарством от заболеваний, связанных с АФК (33-37, 39-45). nASX с его уникальной молекулярной структурой проходит через двухслойную мембрану, обеспечивая упругую защиту от окислительного стресса (5). Он может поглощать и гасить АФК и свободные радикалы (супероксид-анион, перекись водорода, синглетный кислород и т. Д.) Как во внутреннем, так и во внешнем слоях клеточной мембраны, в отличие от большинства антиоксидантов, которые работают либо во внутреннем (например, витамин E и β). -каротин) или внешней стороне мембраны (например, витамин С) (5, 37, 40-46, 48). Антиоксидантный эффект nASX сочетается с его противовоспалительным действием за счет активации антиоксидантных ферментов (например, супероксиддисмутазы) и подавления прооксидантных ферментов (например, синтетазы оксида азота) (7, 37, 46-52) . Также известно, что астаксантин защищает бета-клетки поджелудочной железы, снижая окислительный стресс и токсичность сахара, улучшая уровни адипонектина и ЛПВП, а также усиливая кровоток и кровообращение (5).

В дополнение к сильному природному антиоксиданту, nASX также оказывает противовоспалительное действие широкого спектра действия множеством путей (5-7, 34-36, 40, 46-55). nASX значительно ослабляет патологическое повышение, сигнальный путь критического воспалительного клеточного ядерного фактора каппа-B (NF-kB) как in vitro, так и in vivo и снижает уровень TNF-α у людей, что приводит к снижению уровня множественных провоспалительных цитокинов, что может способствовать поддержанию здоровье легких и минимизация воздействия инфекции SARS-CoV-2 (7, 30, 46-52, 54, 56). Также известно, что nASX значительно снижает другие важные медиаторы воспаления на животных моделях, включая IL-6, IL-1b, COX-2, CRP, PGE-2, iNOS и оксид азота (NO) (5-7, 33-35 , 44-51, 55). Miyachi et al. (47) сообщили, что локализация ядерного фактора κB / p65 и уровень воспалительных цитокинов (IL6, TNF-α) имеют тенденцию к снижению после лечения астаксантином и значительному улучшению пролиферации клеток in vitro. nASX также сообщил о ингибировании апоптоза в альвеолярных эпителиальных клетках (7, 46, 56). Кроме того, помимо ингибирования активации пути NF-kB, уменьшение соотношения фенотипов макрофагов M1/M2 важно для снижения уровней воспалительных цитокинов (48, 52).

  Zhang et al. (46) сообщили, что nASX оказывает противовоспалительный эффект за счет увеличения сиртуина 1 (SIRT1) и ингибирования сигнального пути Toll-подобного рецептора 4 (TLR 4), что приводит к снижению провоспалительного ответа и вторичного повреждения мозга. TLR - это группа рецепторов распознавания образов, которые играют важную роль в системе врожденного иммунитета (46). TLR4 экспрессируется в основном в микроглии и играет ключевую роль в запуске воспалительной реакции в ЦНС (46). При индуцированном сепсисом ALI применение nASX может играть жизненно важную роль в правильной регуляции SIRT1, чтобы ослабить повреждение и воспаление легких. Ядерный фактор каппа-B (NF-κB) тесно связан с провоспалительными и прооксидантными реакциями, являясь медиатором воспаления при ALI (7, 52, 56). Предыдущие исследования показали, что противовоспалительный эффект nASX включает подавление активации NFkB при ОРДС (7, 47-49).

  Острое воспалительное заболевание, такое как сепсис и острое повреждение легких (ОПЛ), представляет собой системный воспалительный синдром, вызванный инфекцией, и включает повреждение нескольких органов и тканей (7). ALI является одной из основных причин смерти от COVID-19, вызванной SARS-CoV-2 (2, 8-11, 57-60). ОРДС - это острое состояние пациентов, инфицированных COVID-19, которое приводит к внезапной одышке, учащенному сердцебиению, тяжелой гипоксии и требует немедленной интенсивной терапии. Степень тяжести диагностируется по двустороннему помутнению кожи на снимках грудной клетки (2, 8-11, 17, 57-60). Пациенты с COVID-19, страдающие ОРДС, в конечном итоге имеют повреждение альвеолярных стенок, называемое диффузным альвеолярным повреждением, что приводит к серьезной недостаточности снабжения кислородом других органов через кровь, что приводит к потенциальной недостаточности нескольких органов (2, 9-10, 13, 18, 58-60).

  В настоящее время исследовательские усилия в основном сосредоточены на врожденной иммунной системе и концептуально рассматриваются сепсис и ALI как синдром гипервоспаления (8, 10-19, 30-31, 57-60). Все больше данных указывает на то, что нарушение регуляции цитокинов при остром воспалении является наиболее важным шагом в опосредовании, усилении и увековечивании процесса сепсиса или ALI (7, 8, 11-14, 18, 52). Доказательства острого повреждения легких и сепсиса, вызванного липополисахаридами (LPS), предполагают активацию провоспалительных сигнальных путей, включая фактор транскрипции, ядерный фактор, каппа-легкую цепь-энхансер активированных В-клеток (NF-κB) и митоген-активированные протеинкиназы ( MAPKs), запускающие продукцию различных воспалительных цитокинов (7, 47, 51-52). Чрезмерное высвобождение различных провоспалительных цитокинов, в основном, включая TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-12 и IL-8, быстро запускает системный воспалительный ответ, ведущий к моделированию адаптивного иммунного ответа и цитокинового шторма, что приводит к острому клеточному развитию. травма с формированием сепсиса или ALI (7-8; 12-13, 17, 23, 30). Эти наблюдения наряду с накопленными в настоящее время доказательствами, связанными с COVID-19, убедительно свидетельствуют о том, что воспалительный процесс связан с ОПЗ, связанной с ОРДС, и сепсисом (7, 13, 17-18, 30, 52, 57-60). Это гарантирует, что эффективные антиоксидантные и противовоспалительные средства должны применяться стратегически для лечения пациентов с COVID-19 (13, 17, 28-30, 52, 57-60). Применение противовоспалительных / антиоксидантов-кандидатов для вмешательства в чрезмерное производство цитокинов, включая IL6 и TNF-α, может быть многообещающей стратегией для профилактики и лечения вызванного COVID-19 ARDS, связанного с ALI и сепсиса (7-8, 13 , 17, 24-30, 52, 57-60). В последнее время природные противовоспалительные соединения рассматриваются как многообещающие кандидаты в этой стратегии вмешательства (17, 28, 30, 31). nASX с доказанной противовоспалительной и антиоксидантной активностью, подтвержденной многочисленными доклиническими испытаниями и испытаниями на людях, а также с его исключительным профилем безопасности, может быть одним из самых многообещающих кандидатов для испытания против COVID-19. Сообщалось о потенциальных последствиях nASX для лечения вирусной инфекции птичьего гриппа и указывалось, что nASX может проявлять значительную пользу в комбинаторном препарате наряду с противовирусным соединением, используемым для лечения (7, 52). Хотя подробных клинических результатов на данный момент нет, доклинические испытания на животных моделях продемонстрировали обнадеживающие результаты. Cai et.al. (7) продемонстрировали, что nASX может предотвращать LPS-индуцированный ALI / ARDS и сепсис, ингибируя активацию провоспалительного сигнального пути MPAK / NF-κB. Экспериментальные результаты показали, что nASX значительно подавляет продукцию IL6 и TNF-α. Результаты показали, что лечение nASX не только значительно снизило уровень смертности от сепсиса, но и оказало защитное действие на ткани легких. Лечение nASX также уменьшало отек альвеолярной стенки и уменьшало уменьшение количества легочных альвеол в легочной ткани (7).

  При отсутствии окончательного лечения пациентов с острой инфекцией COVID-19, ОРДС/ОПЛИ являются лидерами с высоким уровнем смертности (2, 11, 17, 30, 60-63). Синдром сепсиса является наиболее частой причиной ОРДС, ведущей к повышенной проницаемости легких, усиленной секвестрации полиморфно-ядерных нейтрофилов (ПЯН) и дыхательной недостаточности, вызывая внезапное увеличение числа погибших, о чем свидетельствует текущая пандемия во всем мире (11, 30, 58-60). Во время лечения острого COVID-19 в отделениях интенсивной терапии, высокие дозы витамина С были предложены в качестве «спасательной терапии», когда это необходимо, наряду с подачей кислорода через нос под высоким давлением (58). Назначение противовоспалительного вещества для потенциального предотвращения существующего состояния ОРДС неизвестно (30). В совокупности мы предполагаем, что применение nASX в качестве дополнительной меры противодействия COVID-19 может проявляют двойное назначение как антиоксидантное, так и противовоспалительное соединение с благоприятным результатом снижения летальности и быстрого восстановления (рис. 2).

^{Рисунок 2 Патогенез COVID-19 и возможное дополнительное использование природного астаксантина. Мы предположили, что легкие, инфицированные SARS-CoV-2, повышенный окислительный стресс, повышенное воспаление, опосредованное ROS, и подавленный иммунный ответ продолжаются неослабевающими темпами, что приводит к сильному цитокиновому шторму. Может развиться ОРДС / АЛИ, сопровождающееся рядом осложнений, которые зависят от тяжести заболевания. Астаксантин может играть важную роль в регуляции иммунного ответа, подавлении провоспалительных компонентов и поддержании окислительного стресса, что приводит к ослаблению цитокинового шторма. Астаксантин также может оказывать поддержку пациентам с ОПЗ / ОРДС и связанными с ними осложнениями.}

4.2. Астаксантин как иммуномодулирующее и иммуностимулирующее воздействие на ОРДС
При вирусной инфекции респираторных эпителиальных клеток дендритные клетки фагоцитируют вирус и представляют антигены Т-клеткам. Эффекторные Т-клетки функционируют, убивая инфицированные эпителиальные клетки, а цитотоксические CD8 + Т-клетки продуцируют и высвобождают провоспалительные цитокины, которые вызывают апоптоз клеток (12, 23). И патоген, и апоптоз клеток запускают и усиливают врожденный иммунный ответ хозяина. Обострение выработки цитокинов, чрезмерное привлечение иммунных клеток и неконтролируемое повреждение эпителиальных клеток создают порочный круг для инфекции, связанной с ОРДС или ALI. Клинические характеристики COVID-19 предполагают пониженный уровень нейтрофилов, лимфоцитов, CD4 + T и CD8 + T-клеток в периферической крови, что указывает на тяжесть заболевания (8, 11-14, 18, 23, 30).

  nASX, мощный антиоксидант и противовоспалительный каротиноид, играет ключевую роль в модуляции иммунного ответа. Иммуностимулирующая активность nASX была хорошо документирована и подтверждена многочисленными доклиническими и клиническими испытаниями, включая модели на людях и животных (6-7, 37, 46-51, 53-56). Park et al. (37) сообщили, что пищевая добавка nASX стимулирует митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов, увеличивает цитотоксичность естественных клеток-киллеров и реакцию гиперчувствительности замедленного типа, а также увеличивает количество общих Т- и В-клеток в периферической крови. Сообщалось, что астаксантин абсорбируется после перорального приема и впоследствии утилизируется субклеточными органеллами лейкоцитов крови, в основном митохондриями (37, 61). Lin et al. (53) сообщили, что nASX модулирует продукцию цитокинов Т-хелперов 1, таких как IL-2 и IFN-γ, не вызывая значительных цитотоксических эффектов в первичных культивируемых лимфоцитах. nASX оказывает регулирующее действие на иммунную систему и напрямую усиливает иммунный ответ, улучшая пролиферацию и созревание естественных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, гранулоцитов и моноцитов (23, 37, 61).

  Инфламмасома NOD-подобного рецептора 3 (NLRP3) является частью врожденного иммунного ответа во время легочной инфекции. Возбудитель, в том числе вирус (CoV еще не тестировался), запускает активацию NLRP3 для усиления воспаления. Вероятно, существует баланс защитного и повреждающего действия NLRP3 в легких. Gao et al. (54) продемонстрировали, что nASX может ослаблять иогексол-индуцированное повреждение эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев человека посредством механизма, связанного с ингибированием продукции ROS и подавлением инфламмасомы NLRP3 и ее последующим апоптозом и воспалительной реакцией. Результаты экспериментов подтвердили, что предварительная обработка nASX может ингибировать сверхэкспрессию ROS в клетках HK2, тем самым подавляя инфламмасому NLRP3 и ее последующий апоптоз и воспалительную реакцию (54).

  Иммуномодуляция естественным биологически активным соединением может обеспечить дополнительную терапевтическую поддержку традиционной химиотерапии для ряда заболеваний, включая COVID-19, особенно когда избирательная иммуносупрессия необходима для аутоиммунных нарушений. Есть несколько заболеваний, при которых иммуностимулирующие препараты необходимы для преодоления иммуносупрессии, вызванной лекарственными средствами или факторами окружающей среды, и иммунодепрессанты требуются при нежелательной иммунопотенциации. Более того, лекарства, которые могут улучшить иммунную систему, необходимы для подавления иммуносупрессивных эффектов, вызываемых стрессом и хроническими заболеваниями, а также в ситуациях, когда иммунная реакция нарушена. Множественные экспериментальные результаты продемонстрировали роль nASX в усилении иммунного ответа (6, 37, 61-64). Используя модель человека, Park et al. (37) сообщили, что диетический nASX регулирует иммунный ответ, одновременно защищает от окислительного повреждения и воспаления. Сообщалось, что nASX усиливает как клеточно-опосредованный, так и гуморальный иммунный ответ. Сообщалось о значительном увеличении иммунных маркеров, включая индуцированную митогенами Т-клеток и В-клеток пролиферацию лимфоцитов, продукцию IFN-γ и IL-6 и экспрессию LFA-1 (37). Сообщалось о значительном резком снижении биомаркера повреждения ДНК (8-OHdG в плазме), а также о значительном снижении концентрации C-реактивного белка в плазме (37).

4.3. Влияние астаксантина на уровни цитокинов и ALI
На данный момент нет сообщений об использовании nASX у пациентов с COVID-19, однако имеющиеся данные предполагают потенциальное значение nASX в отношении лечения инфекции человека патогенным вирусом птичьего гриппа (52). В имеющихся публикациях о потенциальном использовании nASX для лечения субъекта, связанного с другим системным воспалением, вызывающим заболевание, вспышкой ROS и т. Д., Сообщается о многообещающих результатах в снижении уровней циркулирующих цитокинов (7, 40, 44, 46, 48, 51-54, 56). Cai et al. (7) продемонстрировали потенциальное использование nASX при лечении клинического сепсиса и сообщили, что лечение nASX показало значительную защиту от ALI. nASX продемонстрировал свою защиту от ALI в основном за счет:

• i. ингибирование индуцированной ЛПС секреции провоспалительных цитокинов,
• ii. ингибирование секреции TNF-α и IL-6,
• iii. защитные эффекты против повреждения легких, подавления набухания альвеолярной стенки и ослабления уменьшение количества легочных альвеол,
• iv. ингибирование сигнального пути MAPK / NF-kB,
• v. значительно подавляет деградацию IκB-α и фосфорилирование ERK1 / 2, P38 и JNK при сепсисе и ALI, ослаблении ALI,
• vi. значительное ингибирование жидкости бронхиального альвеолярного лаважа (BALF) при ALI, подавленном легком отек,
• vii. значительное снижение активности миелопероксидазы (МПО),
• viii. уменьшение инфильтрации макрофагов, о чем свидетельствует снижение экспрессии CD38
• ix. противовоспалительное и противовоспалительное действие.

Сепсис и ОЛИ, которые не имеют эффективной клинической терапии, характеризуются как наиболее частая причина смерти пациентов с острым COVID-19 во всем мире (2, 10-11, 30, 60). Сообщалось, что стероидные (например, кортикостероиды) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) либо терапевтически неэффективны, либо усугубляют симптомы при лечении сепсиса и ОПЛ у пациентов с острым COVID-19 (30, 57-59). Применение nASX может быть потенциальным подходом к лечению и профилактике септического шока или ALI, а связанные с ним заболевания могут быть вмешательством опосредованного NF-kB воспалительного ответа (7, 30, 52, 57-60).

4.4. Астаксантин и другие поддерживающие эффекты
nASX считается биоактивным соединением широкого спектра действия, обладающим множеством полезных для здоровья действий, которые разумно проявляются несколькими путями. Помимо его мощного антиоксиданта, активных форм кислорода (АФК), иммуномодулирующей и противовоспалительной активности, nASX также считается потенциальным нейропротектором. В связи с этим, и главным образом благодаря своей способности преодолевать гематоэнцефалический барьер, nASX вызывает растущий интерес как многоцелевое фармакологическое средство против неврологических расстройств, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, травмы головного и спинного мозга, невропатическую боль, старение, депрессия и аутизм (61–64). Также сообщалось о потенциальной противовирусной активности nASX против вируса гриппа и инфекции гепатита С (52, 65-66).

  Wang et al. (67) продемонстрировали противофиброзные свойства астаксантина in vivo и in vitro. Xu et al (68) сообщили, что астаксантин защищает легкие от воспаления и окислительного повреждения, вызванного охратоксином, посредством регуляции путей Nrf2 и NF-kB. Фиброз легких связан с воспалением, характеризующимся привлечением макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов в дыхательные пути. Имеющиеся данные позволяют предположить, что АФК, такие как супероксид, перекись водорода (H2O2), пероксинитрит и гидроксильный радикал, являются основными медиаторами воспалительных процессов легких, запускающих апоптоз в альвеолярных эпителиальных клетках типа II (AEC-II). Исследования in vivo и in vitro показали, что nASX уменьшает фиброз почек (69) и является потенциальным терапевтическим средством при сердечно-сосудистых заболеваниях (40, 70).

  Целостность сосудистого эндотелиального барьера имеет решающее значение для иммунорегуляции в альвеолах. Тяжелое воспаление и иммунные реакции вызывают апоптоз эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также увеличивают продукцию VEGF, что усиливает отек и экстравазацию иммунных клеток из кровеносных сосудов. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что астаксантин потенциально опосредует подавление VEGF в эндотелиальных клетках сосудов (71). Также сообщалось, что nASX обладает терапевтическим и профилактическим потенциалом при воспалительной реакции дыхательных путей, связанной с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Опубликованные отчеты предполагают, что nASX может поддерживать профилактические меры против повреждения почек, септической кардиомиопатии и повреждения печени, вызванного COVID-19.

4.5. Аспекты безопасности астаксантина
Доказано, что nASX безопасен для употребления человеком, биодоступен при пероральном приеме и является естественным биоактивным веществом, признанным безопасным (GRAS) и одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA) для потребления человеком в дозах до 12 мг. в сутки и до 24 мг в сутки (32, 36, 39).

5. Вывод
В свете текущего глобального сценария эффективная стратегия вмешательства с решительными контрмерами имеет решающее значение для сдерживания смертей от COVID-19 во всем мире. Клинические проявления COVID-19 включают лихорадку, кашель, усталость, мышечные боли, диарею и пневмонию. Поддерживающая респираторная терапия наряду с противовирусной терапией является основным направлением лечения тяжелых случаев. По мере прогрессирования заболевания до острой стадии, вызываемой CS в тяжелых случаях, это приводит к гипервоспалительному ARDS / ALI, септическому шоку и полиорганной недостаточности с потенциальными летальными исходами. Это говорит о том, что окончательное противовирусное лечение вместе со своевременной поддерживающей противовоспалительной терапией в нужное время имеет решающее значение для сдерживания прогрессирования статуса заболевания до острого состояния и потенциальной летальности. Однако в настоящее время отсутствует окончательная стратегия вмешательства в отношении COVI-19 с конкретным препаратом против SARS-CoV-2.

  Множество потенциальных терапевтических и полезных для здоровья эффектов природного астаксантина в качестве противовоспалительного, антиоксидантного, иммуностимулятора и иммуномодулятора неоднократно демонстрировалось на моделях респираторных расстройств, вызванных инфекциями и связанными с ними осложнениями. Эти данные могут указывать на вероятное положительное влияние природного астаксантина, полученного из микроводорослей, на человека, инфицированного SARS-CoV-2. Его потенциальная полезная роль у пациентов с COVID-19 еще предстоит изучить, и его можно рассматривать для дальнейших исследований в качестве дополнительной добавки, обладающей, в частности, специфической полезной активностью против CS. Есть обоснование, доклинические доказательства эффективности и доказательства безопасности, связанные с его долгосрочным использованием в качестве диетической и терапевтической добавки по множеству показаний для здоровья, чтобы оправдать его возможные преимущества и, возможно, необходимо включить его в клинические исследования у пациентов с COVID-19.

Заявление о конкурирующих интересах
Никто